Изучение противоопухолевых свойств пептидной конструкции, включающей интернализуемую последовательность и ингибитор RAS-ГТ фазы, в отношении клеток линий рака толстой кишки (НТ29) и рака яичника (OAW-42, OVCAR-3)

Изучение противоопухолевых свойств пептидной конструкции, включающей интернализуемую последовательность и ингибитор RAS-ГТ фазы, в отношении клеток линий рака толстой кишки (НТ29) и рака яичника (OAW-42, OVCAR-3)

Автор: Кулинич Т.М., Шишкин А.М., Иванов А.В., Каминский В.В., Боженко В.К.

Журнал: Вестник Российского научного центра рентгенорадиологии Минздрава России @vestnik-rncrr

Рубрика: Молекулярная медицина

Статья в выпуске: 4 т.21, 2021 года.

Бесплатный доступ

Цель: исследование противоопухолевой активности пептидной конструкции, включающей ингибитор Ras-ГТФазы и интернализуемый вектор, обеспечивающий эффективное внутриклеточное проникновение. Материалы и методы. С помощью методов математического моделирования разработана пептидная конструкция (К26К), являющаяся ингибитором связывания комплекса Ras-Raf ивключающая также последовательность, обеспечивающую эффективную интернализацию пептида в клетки. Исследование проведено в условиях in vitro с использованием в качестве моделей злокачественных заболеваний культуры клеток линий опухолей человека: НТ29 (аденокарцинома толстой кишки человека), OAW-42 (карцинома яичника, человек), OVCAR- 3 (аденокарцинома яичника человека).Исследование проведено путем оценки цитотоксического и цитостатического эффектов последовательности с помощью следующих методов: МТТ-тест; проточная цитофлуориметрия; оценка пролиферации в реальном времени (система iCELLigence).Результаты. Показано, что исследуемая последовательность (К26К) обладает выраженными противоопухолевыми свойствами в отношении клеток колоректального рака и рака яичника, способна индуцировать апоптоз и тормозить процессы пролиферации в культурах клеток опухолей данных локализаций. Заключение. На основании проведенных исследований было показано, что разработанный пептидный ингибитор Ras-ГТФазы обладает выраженными противоопухолевыми свойствами в отношении культур клеток рака толстой кишки и рака яичника человека.

Еще

Химерные интернализуемые пептиды, cpps (cell penetrating peptides), апоптоз, рак толстой кишки, рак яичника, ras, ras-гтфаза

Короткий адрес: https://sciup.org/149139201

IDR: 149139201

Список литературы Изучение противоопухолевых свойств пептидной конструкции, включающей интернализуемую последовательность и ингибитор RAS-ГТ фазы, в отношении клеток линий рака толстой кишки (НТ29) и рака яичника (OAW-42, OVCAR-3)

  • Marcus K., Mattos C. Direct Attack on RAS: Intramolecular Communication and Mutation-Specific Effects. Clin Cancer Res. 2015. V. 21. No. 8. P. 1810-1818. DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-14-2148.
  • Marte B.M., Rodriguez-Viciana P., Wennström S., et al. R-Ras can activate the phosphoinositide 3-kinase but not the MAP kinase arm of the Ras effector pathways. Curr Biol. 1997. V. 7. No. 3. P. 197. DOI: 10.1016/s0960-9822(06)00028-5.
  • Khwaja A., Rodriguez-Viciana P., Wennström S., et al. Matrix adhesion and Ras transformation both activate a phosphoinositide 3-OH kinase and protein kinase B/Akt cellular survival pathway. EMBO J. 1997. V. 16. No. 10. P. 2783-2793. DOI: 10.1093/emboj/16.10.2783.
  • Takai Y, Sasaki T, Matozaki T. Small GTP-binding proteins. Physiol Rev. 2001. V. 81. No. 1. P. 153-208. DOI: 10.1152/physrev.2001.81.1.153.
  • Hu Q., Masuda T., Koike K., at al. Oxysterol binding protein-like 3 (OSBPL3) is a novel driver gene that promotes tumor growth in part through R-Ras/Akt signaling in gastric cancer. Sci Rep. 2021. V. 11. No. 1. Article ID 19178. DOI: 10.1038/s41598-021-98485-9.
  • Jung J., Cho K.J., Naji A.K., et al. HRAS-driven cancer cells are vulnerable to TRPML1 inhibition. EMBO Rep. 2019. V. 20. No. 4. Article ID e46685. DOI: 10.15252/embr.201846685.
  • Cho K.J., Liang J.R., Crespo P., Aran V. Editorial: Ras and Other GTPases in Cancer: From Basic to Applied Research. Front Mol Biosci. 2021. V. 8. Article ID 804818. DOI: 10.3389/fmolb.2021.804818.
  • Cortes J., Albitar M., Thomas D., et al. Efficacy of the farnesyl transferase inhibitor R115777 in chronic myeloid leukemia and other hematologic malignancies. Blood. 2003. V. 101. No. 5. P. 1692-1697. DOI: 10.1182/blood-2002-07-1973.
  • Alsina M., Fonseca R., Wilson E.F., et al. Farnesyltransferase inhibitor tipifarnib is well tolerated, induces stabilization of disease, and inhibits farnesylation and oncogenic/tumor survival pathways in patients with advanced multiple myeloma. Blood. 2004. V. 103. No. 9. P. 3271-3277. DOI: 10.1182/blood-2003-08-2764.
  • Rhett J.M., Khan I., O'Bryan J.P. Biology, pathology, and therapeutic targeting of RAS. Adv Cancer Res. 2020. V. 148. P. 69-146. DOI: 10.1016/bs.acr.2020.05.002.
  • Ahmadian M.R., Stege P., Scheffzek K., Wittinghofer A. Confirmation of the arginine-finger hypothesis for the GAP-stimulated GTP-hydrolysis reaction of Ras. Nat Struct Biol. 1997. V. 4. No. 9. P. 686-689. DOI: 10.1038/nsb0997-686.
  • Khrenova M.G., Bulavko E.S., Mulashkin F.D., Nemukhin A.V. Mechanism of Guanosine Triphosphate Hydrolysis by the Visual Proteins Arl3-RP2: Free Energy Reaction Profiles Computed with Ab Initio Type QM/MM Potentials. Molecules. 2021. V. 26. No.
  • Article ID 3998. DOI: 10.3390/molecules26133998. 13. Colombo S., Peri F., Tisi R., et al. Design and characterization of a new class of inhibitors of ras activation. Ann N Y Acad Sci. 2004. V. 1030. P. 52-61. DOI: 10.1196/annals.1329.007.
  • Ostrem J.M., Shokat K.M. Direct small-molecule inhibitors of KRAS: from structural insights to mechanism-based design. Nat Rev Drug Discov. 2016. V. 15. No. 11. P. 771-785. DOI: 10.1038/nrd.2016.139.
  • Barnard D., Sun H., Baker L., Marshall M.S. In vitro inhibition of Ras-Raf association by short peptides. Biochem Biophys Res Commun. 1998. V. 247. No. 1. P. 176-180. DOI: 10.1006/bbrc.1998.8746.
  • Keeton A.B., Salter E.A., Piazza G.A. The RAS-Effector Interaction as a Drug Target. Cancer Res. 2017. V. 77. No. 2. P. 221-226. DOI: 10.1158/0008-5472.CAN-16-0938.
  • Smith M.J., Neel B.G., Ikura M. NMR-based functional profiling of RASopathies and oncogenic RAS mutations. Proc Natl Acad Sci U S A. 2013. V. 110. No. 12. P. 4574-4579. DOI: 10.1073/pnas.1218173110.
  • Fang Z., Marshall C.B., Yin J.C., et al. Biochemical Classification of Disease-associated Mutants of RAS-like Protein Expressed in Many Tissues (RIT1). J Biol Chem. 2016. V. 291. No. 30. P. 15641-15652. DOI: 10.1074/jbc.M116.714196.
  • Spiegel J., Cromm P.M., Zimmermann G., et al. Small-molecule modulation of Ras signaling. Nat Chem Biol. 2014. V. 10. No. 8. P. 613-622. DOI: 10.1038/nchembio.1560.
  • Lim S.M., Westover K.D., Ficarro S.B., et al. Therapeutic targeting of oncogenic K-Ras by a covalent catalytic site inhibitor. Angew Chem Int Ed Engl. 2014. V. 53. No. 1. P. 199-204. DOI: 10.1002/anie.201307387.
  • Ostrem J.M., Peters U., Sos M.L., et al. K-Ras(G12C) inhibitors allosterically control GTP affinity and effector interactions. Nature. 2013. V. 503. No. 7477. P. 548-551. DOI: 10.1038/nature12796.
  • Yoshikawa Y., Takano O., Kato I., et al. Ras inhibitors display an anti-metastatic effect by downregulation of lysyl oxidase through inhibition of the Ras-PI3K-Akt-HIF-1α pathway. Cancer Lett. 2017. V. 410. P. 82-91. DOI: 10.1016/j.canlet.2017.09.017.
  • Liu L., Yan J., Cao Y., et al. Proliferation, migration and invasion of triple negative breast cancer cells are suppressed by berbamine via the PI3K/Akt/MDM2/p53 and PI3K/Akt/mTOR signaling pathways. Oncol Lett. 2021. V. 21. No. 1. Article ID 70. DOI: 10.3892/ol.2020.12331.
  • Buhrman G., O'Connor C., Zerbe B., et al. Analysis of binding site hot spots on the surface of Ras GTPase. J Mol Biol. 2011. V. 413. No. 4. P. 773-789. DOI: 10.1016/j.jmb.2011.09.011.
  • Qiu Y., Wang Y., Chai Z., et al. Targeting RAS phosphorylation in cancer therapy: Mechanisms and modulators. Acta Pharm Sin B. 2021. V. 11. No. 11. P. 3433-3446. DOI: 10.1016/j.apsb.2021.02.014.
  • Abraham S.J., Nolet R.P., Calvert R.J., et al. The hypervariable region of K-Ras4B is responsible for its specific interactions with calmodulin. Biochemistry. 2009. V. 48. No. 32. P. 7575-7583. DOI: 10.1021/bi900769j.
  • Lu S., Banerjee A., Jang H., et al. GTP Binding and Oncogenic Mutations May Attenuate Hypervariable Region (HVR)-Catalytic Domain Interactions in Small GTPase K-Ras4B, Exposing the Effector Binding Site. J Biol Chem. 2015. V. 290. No. 48. P. 28887-28900. DOI: 10.1074/jbc.M115.664755.
  • Nussinov R., Tsai C.J., Mattos C. 'Pathway drug cocktail': targeting Ras signaling based on structural pathways. Trends Mol Med. 2013.V. 19. No. 11. P. 695-704. DOI: 10.1016/j.molmed.2013.07.009.
  • Upadhyaya P., Qian Z., Selner N.G., et al. Inhibition of Ras signaling by blocking Ras-effector interactions with cyclic peptides. Angew Chem Int Ed Engl. 2015. V. 54. No. 26. P. 7602-7606. DOI: 10.1002/anie.201502763.
  • Li C., Zhao N., An L., et al. Apoptosis-inducing activity of synthetic hydrocarbon-stapled peptides in H358 cancer cells expressing KRASG12C. Acta Pharm Sin B. 2021. V. 11. No. 9. P. 2670-2684. DOI: 10.1016/j.apsb.2021.06.013.
  • Li F.Y., Zhang Z.F., Voss S., et al. Inhibition of K-Ras4B-plasma membrane association with a membrane microdomain-targeting peptide. Chem Sci. 2019. V. 11. No. 3. P. 826-832. DOI: 10.1039/c9sc04726c.
  • Stiltner J., McCandless K., Zahid M. Cell-Penetrating Peptides: Applications in Tumor Diagnosis and Therapeutics. Pharmaceutics. 2021. V. 13. No. 6. Article ID 890. DOI: 10.3390/pharmaceutics13060890.
  • Yoo D.Y., Barros S.A., Brown G.C., et al. Macropinocytosis as a Key Determinant of Peptidomimetic Uptake in Cancer Cells. J Am Chem Soc. 2020. V. 142. No. 34. P. 14461-14471. DOI: 10.1021/jacs.0c02109.
  • Dissanayake S., Denny W.A., Gamage S., Sarojini V. Recent developments in anticancer drug delivery using cell penetrating and tumor targeting peptides. J Control Release. 2017. V. 250. P. 62-76. DOI: 10.1016/j.jconrel.2017.02.006.
Еще
Статья научная
SciUp 2024 © 2024 ©