Динамика уровня FoxP3+ регуляторных т-лимфоцитов у больных ранним ревматоидным артритом на фоне терапии метотрексатом

Автор: Авдеева А.С., Рубцов Ю.П., Попкова Т.В., Дыйканов Д.Т., Насонов Е.Л.

Журнал: Научно-практическая ревматология @journal-rsp

Рубрика: Оригинальные исследования

Статья в выпуске: 4 т.55, 2017 года.

Бесплатный доступ

Цель - проанализировать влияние терапии метотрексатом (МТ) на процентное и абсолютное содержание FoxP3 регуляторных Т-лимфоцитов (Трег) в периферической крови пациентов с ранним ревматоидным артритом (РА), не получавших ранее МТ. Материал и методы. В исследование было включено 45 пациентов с ранним РА (критерии ACR/EULAR 2010 г.), не получавших ранее терапии МТ (в том числе 39 женщин); медиана возраста составила 52,0 [32,5; 57,5] года, длительность заболевания - 5 [4; 6] мес, DAS28 - 5,01 [4,18; 5,8], 71,1% больных были позитивны по ревматоидному фактору (РФ) и 88,9% - по антителам к циклическому цитруллинированному пептиду (АЦЦП). Всем больным в качестве первого базисного противовоспалительного препарата (БПВП) был назначен МТ в подкожной форме в начальной дозе 10 мг/нед с быстрой эскалацией до 20-25 мг/нед. Процентное и абсолютное количество Трег (FoxP3+CD25+; CD152+surface; CD152+intracellular; FoxP3+CD127-; CD25+CD127-; FoxP3+ICOS+; FoxP3+CD154+; FoxP3+CD274+) определялось методом иммунофлюорес-центного окрашивания и многоцветной проточной цитофлюориметрии. Результаты и обсуждение. Через 24 нед после начала терапии медиана индекса DAS28 составила 3,1 [2,7; 3,62]; SDAI - 7,4 [4,2; 11,4], CDAI - 7,0 [4,0; 11,0]; ремиссия/низкая активность заболевания по DAS28 была достигнута у 22 (56,4%) по SDAI - у 25 (64,1%) больных, отсутствие эффекта терапии МТ по критериям EULAR регистрировалось у 4 (10,3%) пациентов. После 6-месячного курса терапии МТ по группе в целом регистрировалось повышение процентного содержания CD4+клеток (с 45,0 [38,0; 49,2] до 46,8 [39,9; 53,2]%); повышение процентного и абсолютного количества CD152+surface с 0,65[0,22; 1,67] до 2,07 [1,11; 3,81]% и с 0,0002 [0,0001; 0,0008]Ч0’ до 0,0007 [0,0004; 0,002]^10’; умеренное снижение процентного и абсолютного содержания FoxP3+ICOS+ клеток - с 5,3 [2,1; 11,3] до 4,07 [1,6; 6,6]% и с 0,002 [0,001-0,006]^109 до 0,0015 [0,0006-0,003]^109 (pрег с высоким уровнем маркеров активации, что может свидетельствовать об их повышенной супрессорной активности, более выраженной среди пациентов, достигших ремиссии/низкой активности заболевания на фоне лечения.

Еще

Ранний ревматоидный артрит, активность заболевания, регуляторные т-лимфоциты, эффективность терапии, базисные противовоспалительные препараты

Короткий адрес: https://readera.org/14945834

IDR: 14945834   |   DOI: 10.14412/1995-4484-2017-360-367

Список литературы Динамика уровня FoxP3+ регуляторных т-лимфоцитов у больных ранним ревматоидным артритом на фоне терапии метотрексатом

  • Насонов ЕЛ, Каратеев ДЕ, Балабанова РМ. Ревматоидный артрит. В кн.: Насонов ЕЛ, Насонова ВА, редакторы. Ревматология: Национальное руководство. Москва: ГЭОТАР-Медиа; 2008. С. 290-331
  • Nielen MM, van Schaardenburg D, Reesink HW, et al. Specific autoantibodies precede the symptoms of rheumatoid arthritis: a study of serial measurements in blood donors. Arthritis Rheum. 2004;50:380-6 DOI: 10.1002/art.20018
  • Shi J, van de Stadt LA, Levarht EW, et al. Anti-carbamylated protein (anti-CarP) antibodies precede the onset of rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis. 2014;73:780-3 DOI: 10.1136/annrheumdis-2013-204154
  • Kokkonen H, Soderstrom I, Rocklov J, et al. Up-regulation of cytokines and chemokines predates the onset of rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2010;62:383-91 DOI: 10.1002/art.27186
  • Sakaguchi S. Naturally arising CD4+ regulatory T cells for immunologic self-tolerance and negative control of immune responses. Ann Rev Immunol. 2004;22:531-62. doi: 10.1146/annurev.immunol.21.120601.141122
  • Miyara M, Gorochov G, Ehrenstein M, et al. Human FoxP3+ regulatory T cells in systemic autoimmune diseases. Autoimmun Rev. 2011;10:744-55. 2011.05.004 DOI: 10.1016/j.autrev
  • Насонов ЕЛ, Александрова ЕН, Авдеева АС, Рубцов ЮП. Т-регуляторные клетки при ревматоидном артрите. Научнопрактическая ревматология. 2014;52(4):430-7
  • Rudensky AY. Regulatory T cells and FoxP3. Immunol Rev. 2011;241:260-8 DOI: 10.1111/j.1600-065X.2011.01018.x
  • Cao D, van Vollenhoven R, Klareskog L, et al. CD25+CD4+ regulatory T cells are enriched in inflamed joints of patients with chronic rheumatic disease. Arthritis Res Ther. 2004;6:R335-46 DOI: 10.1186/ar1192
  • Jiao Z, Wang W, Jia R, et al. Accumulation of FoxP3-expressing CD4+CD25+ T cells with distinct chemokine receptors in synovial fluid of patients with active rheumatoid arthritis. Scand J Rheumatol. 2007;36:428-33 DOI: 10.1080/03009740701482800
  • Sempere-Ortells JM, Perez-Garcia V, Marin-Alberca G, et al. Quantification and phenotype of regulatory T cells in rheumatoid arthritis according to disease activity Score-28. Autoimmunity.2009;42:636-45 DOI: 10.3109/08916930903061491
  • Kawashiri S-Y, Kawakami A, Okada A, et al. CD4+CD25(high)CD127(low/-) Treg cell frequency from peripheral blood correlates with disease activity in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2011;38:2517-21 DOI: 10.3899/jrheum.110283
  • Van Amelsfort JMR, Jacobs KMG, Bijlsma JWJ, et al. CD4+CD25+ regulatory T cells in rheumatoid arthritis: differences in the presence, phenotype, and function between peripheral blood and synovial fluid. Arthritis Rheum. 2004;50:2775-85 DOI: 10.1002/art.20499
  • Han GM, O’Neil-Andersen NJ, Zurier RB, Lawrence DA. CD4+CD25high T cell numbers are enriched in the peripheral blood of patients with rheumatoid arthritis. Cell Immunol. 2008;253:92-101 DOI: 10.1016/j.cellimm.2008.05.007
  • Cao D, Malmstrom V, Baecher-Allan C, et al. Isolation and functional characterization of regulatory CD25brightCD4+ T cells fromthe target organ of patients with rheumatoid arthritis. Eur J Immunol. 2003;33:215-23 DOI: 10.1002/immu.200390024
  • Mottonen M, Heikkinen J, Mustonen L, et al. CD4+ CD25+ T cells with the phenotypic and functional characteristics of regulatory T cells are enriched in the synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Clin ExperImmunol. 2005;140:360-7 DOI: 10.1111/j.1365-2249.2005.02754.x
  • Liu M-F, Wang C-R, Fung L-L, et al. The presence of cytokine-suppressive CD4+CD25+ T cells in the peripheral blood and synovial fluid of patients with rheumatoid arthritis. Scand J Immunol. 2005;62:312-7 DOI: 10.1111/j.1365-3083.2005.01656.x
  • Авдеева АС, Рубцов ЮП, Попкова ТВ и др. Особенности фенотипа Т-регуляторных клеток при раннем ревматоидном артрите. Научно-практическая ревматология. 2016;54(6):660-6
  • Yu X, Wang C, Luo J, et al. Combination with methotrexate and cyclophosphamide attenuated maturation of dendritic cells: inducing Treg skewing and Th17 suppression in vivo. Clin Develop Immunol. 2013;Article ID 238035:12 p
  • Guggino G, Giardina A, Ferrante A, et al. The in vitro addition of methotrexate and/or methylprednisolone determines peripheral reduction in Th17 and expansion of conventional Treg and of IL-10 producing Th17 lymphocytes in patients with early rheumatoid arthritis. Rheumatol Int. 2015;35:171-5 DOI: 10.1007/s00296-014-3030-2
  • Pericolini E, Gabrielli E, Alunno A, et al. Functional improvement of regulatory T cells from rheumatoid arthritis subjects induced by capsular polysaccharide glucuronoxylomannogalactan. PLoSONE. 2014;9:Article ID e111163.
  • Li Y, Jiang L, Zhang S, et al. Methotrexate attenuates the Th17/IL-17 levels in peripheral blood mononuclear cells from healthy individuals and RA patients. Rheumatol Int. 2012;32:2415- DOI: 10.1007/s00296-011-1867-1
  • Oh JS, Kim Y-G, Lee SG, et al. Theeffect of various diseasemodi-fying anti-rheumatic drugs on the suppressive function of CD4+CD25+ regulatory T cells. Rheumatol Int. 2013;33:381-8 DOI: 10.1007/s00296-012-2365-9
  • Peres R, Liew F, Talbot J, et al. Low expression of CD39 on regulatory T cells as a biomarker for resistance to methotrexate therapy in rheumatoid arthritis. PNAS. 2015;122:2509-14 DOI: 10.1073/pnas.1424792112
  • Cribbs AP, Kennedy A, Penn H, et al. Regulatory T cell function in rheumatoid arthritis is compromised by CTLA-4 promoter methylation resulting in a failure to activate the IDO pathway. Arthritis Rheum. 2014;66:2344-54 DOI: 10.1002/art.38715
  • Cribbs AP, Kennedy A, Penn H, et al. Methotrexate restores regulatory T cell function through demethelation of the FoxP3 upstream enhancer in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2015;67:1182-92 DOI: 10.1002/art.39031
  • Kennedy A, Schmiudt EM, Cribbs AP, et al. A novel upstream enhancer of FOXP3, sensitive to methylation-induced silencing, exhibit dysregulatrd methylation in rheumatoid arthritis T reg cells. Eur J Immunol. 2014;44:2668-78 DOI: 10.1002/eji.201444453
  • Van Nies JA, Gaujoux-Viala C, Tsonaka R, et al. When does the therapeutic window of opportunity in rheumatoid arthritis close? A study in two early RA cohorts. Ann Rheum Dis. 2014;73 Suppl 2 DOI: 10.1136/annrheumdis-2014-eular.5266
  • Cronstein BN. Low-dose methotrexate: A mainstay in the treatment of rheumatoid arthritis. Pharmacol Rev. 2005;57(2):163-72 DOI: 10.1124/pr.57.2.3
  • Cronstein BN, Eberle MA, Gruber HE, Levin RI. Methotrexate inhibits neutrophil function by stimulating adenosine release from connective tissue cells. Proc Natl Acad Sci USA. 1991;88(6):2441- DOI: 10.1073/pnas.88.6.2441
  • Deaglio S, Dwyer KM, Gao W, et al. Adenosine generation catalyzed by CD39 and CD73 expressed on regulatory T cells mediates immune suppression. J Exp Med. 2007;204(6):1257-65 DOI: 10.1084/jem.20062512
  • Montesinos MC, Yap JS, Desai A, et al. Reversal of the antiinflammatory effects of methotrexate by the nonselective adenosine receptor antagonists theophylline and caffeine: Evidence that the antiinflammatory effects of methotrexate are mediated via multiple adenosine receptors in rat adjuvant arthritis. Arthritis Rheum. 2000;43(3):656-63. doi: 10.1002/1529-0131(200003)43:33.0.C0;2-H
  • Nesher G, Mates M, Zevin S. Effect of caffeine consumption on efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2003;48(2):571-2 DOI: 10.1002/art.10766
  • Montesinos MC, Takedachi M, Thompson LF, et al. The antiinflammatory mechanism of methotrexate depends on extracellular conversion of adenine nucleotides to adenosine by ecto-5’-nucleotidase: findings in a study of ecto-5’-nucleotidase genedeficient mice. Arthritis Rheum. 2007;56(5):1440-5 DOI: 10.1002/art.22643
  • Sitkovsky MV, Ohta A. The ‘danger’ sensors that STOP the immune response: The A2 adenosine receptors? Trends Immunol. 2005;26(6):299-304 DOI: 10.1016/j.it.2005.04.004
  • Hasko G, Linden J, Cronstein B, Pacher P. Adenosine receptors: therapeutic aspects for inflammatory and immune diseases. Nat Rev Drug Discov. 2008;7(9):759-70 DOI: 10.1038/nrd2638
  • Hasko G, Cronstein BN. Adenosine: An endogenous regulator of innate immunity. Trends Immunol. 2004; 25(1):33-9 DOI: 10.1016/j.it.2003.11.003
  • Carregaro V, Sa-Nunes A, Cunha TM, et al. Nucleosides from Phlebotomus papatasi salivary gland ameliorate murine collagen-induced arthritis by impairing dendritic cell functions. J Immunol. 2011;187(8):4347-59 DOI: 10.4049/jim-munol.1003404
  • Li L, Huang L, Ye H, et al. Dendritic cells tolerized with adenosine A2AR agonist attenuate acute kidney injury. J Clin Invest.2012;122(11):3931-42 DOI: 10.1172/JCI63170
Еще
Статья научная